Avaliação da microbiota intestinal e uso de probióticos na doença de Alzheimer
Evaluation of intestinal microbiota and use of probiotics in Alzheimer's disease
Evaluación de la microbiota intestinal y uso de probióticos en la enfermedad de Alzheimer
1. Janaína Carla Parizotto da Rosa
2. Isadora Goldbaum Calil Lopes
3. Amanda Letícia Rainieri
4. Renato Daniel Ramalho Cardoso
5. Paula Souza Lage
Filiação dos autores:
1, 2, 3 [Especialista, Psiquiatria no Hospital Vida, Londrina, PR, Brasil]
4 [Doutor, Programa de Pós-graduação em Patologia Experimental, Universidade Estadual de Londrina, UEL, Londrina, PR, Brasil]
5 [Doutora, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e Medicina Tropical, Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais, UFMG, Belo Horizonte, MG, Brasil]
Editor-chefe responsável pelo artigo: Marsal Sanches
Contribuição dos autores segundo a Taxonomia CRediT: Rosa JCP [1,10,14], Lopes IGC [5,10], Rainieri AL [6,13], Cardoso RDR [5,14], Lage OS [10,14]
Conflito de interesses: declaram não haver
Fonte de financiamento: declaram não haver
Parecer CEP: não se aplica
Recebido em: 25/09/2024 | Aprovado em: 26/11/2024 | Publicado em: 31/12/2024
Como citar: Rosa JCP, Lopes IGC, Rainieri AL, Cardoso RDR, Lage PS. Avaliação da microbiota intestinal e uso de probióticos na doença de Alzheimer. Debates em Psiquiatria, Rio de Janeiro. 2024;14:1-20. https://doi.org/10.25118/2763-9037.2024.v14.1346
Resumo
Introdução: Doença de Alzheimer é uma doença decorrente de processo neurodegenerativo que se manifesta por perdas cognitivas, em particular da memória episódica e da aprendizagem. Por ser um transtorno neurocognitivo que afeta a memória, pensamento e comportamento, é a causa mais comum de demência e apresentam um impacto significativo nas atividades diárias, com alta morbidade e mortalidade. A microbiota intestinal desempenha um papel importante na regulação das funções e do comportamento cerebral, por meio do eixo microbiota-intestino-cérebro. Diversos estudos têm demonstrado uma correlação entre a desregulação da microbiota intestinal e doenças neurodegenerativas. Objetivo: Descrever e analisar o envolvimento da microbiota intestinal e a relação dos probióticos na Doença de Alzheimer. Metodologia: Foi realizada uma revisão integrativa da literatura e selecionados artigos publicados de revistas indexadas nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SCIELO), National Library of Medicine/NLM (MEDLINE) e National Library of Medicine/NLM (PUBMED). Resultados: Os estudos avaliados demonstraram uma relação positiva da microbiota intestinal no desenvolvimento ou progressão da Doença de Alzheimer e embora existam poucos ensaios clínicos avaliando o efeito do consumo de probióticos em humanos com Doença de Alzheimer, os resultados encontrados até o momento indicam que a suplementação com probióticos possuem contribuição benéficas, como uma diminuição do processo inflamatório e da progressão da doença em questão. Conclusão: A microbiota intestinal pode ser influenciada por probióticos em pacientes com Doença de Alzheimer, trazendo melhoras cognitivas e comportamentais, melhorando assim a qualidade de vida desses pacientes.
Palavras-chave: Doença de Alzheimer, microbiota intestinal, probióticos, microbioma gastrointestinal.
Abstract
Introduction: Alzheimer's disease is a disease resulting from a neurodegenerative process that is manifested by cognitive losses, particularly episodic memory and learning. As it is a neurocognitive disorder that affects memory, thinking and behavior, it is the most common cause of dementia and has a significant impact on daily activities, with high morbidity and mortality. The gut microbiota plays an important role in regulating brain functions and behavior, through the microbiota-gut-brain axis. Several studies have demonstrated a correlation between dysregulation of the intestinal microbiota and neurodegenerative diseases. Objective: To describe and analyze the involvement of the intestinal microbiota and the relationship of probiotics in Alzheimer's disease. Methodology: An integrative review of the literature was carried out and articles published in journals indexed in the Scientific Electronic Library Online (SCIELO), National Library of Medicine/NLM (MEDLINE) and National Library of Medicine/NLM (PUBMED) databases were selected. Results: The studies evaluated demonstrated a positive relationship between the intestinal microbiota in the development or progression of Alzheimer's disease and although there are few clinical trials evaluating the effect of probiotic consumption in humans with Alzheimer's disease, the results found so far indicate that supplementation with probiotics has a contribution beneficial effects, such as a reduction in the inflammatory process and the progression of the disease in question. Conclusion: The intestinal microbiota can be influenced by probiotics in patients with Alzheimer's disease, bringing cognitive and behavioral improvements, thus improving the quality of life of these patients.
Keywords: Alzheimer's disease, intestinal microbiota, probiotics, gastrointestinal microbiome.
Resumen
Introducción: La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad resultante de un proceso neurodegenerativo que se manifiesta por pérdidas cognitivas, particularmente de memoria episódica y de aprendizaje. Al ser un trastorno neurocognitivo que afecta a la memoria, el pensamiento y la conducta, es la causa más común de demencia y tiene un impacto significativo en las actividades diarias, con una alta morbilidad y mortalidad. La microbiota intestinal juega un papel importante en la regulación de las funciones y el comportamiento del cerebro, a través del eje microbiota-intestino-cerebro. Varios estudios han demostrado una correlación entre la desregulación de la microbiota intestinal y las enfermedades neurodegenerativas. Objetivo: Describir y analizar la implicación de la microbiota intestinal y la relación de los probióticos en la EA. Metodología: Se realizó una revisión integradora de la literatura y se seleccionaron artículos publicados en revistas indexadas en las bases de datos Scientific Electronic Library Online (SCIELO), National Library of Medicine/NLM (MEDLINE) y National Library of Medicine/NLM (PUBMED). Resultados: Los estudios evaluados demostraron una relación positiva entre la microbiota intestinal en el desarrollo o progresión de La enfermedad de Alzheimer y aunque existen pocos ensayos clínicos que evalúen el efecto del consumo de probióticos en humanos con La enfermedad de Alzheimer, los resultados encontrados hasta el momento indican que la suplementación con probióticos tiene un Aporta efectos beneficiosos, como una reducción del proceso inflamatorio y de la progresión de la enfermedad en cuestión. Conclusión: La microbiota intestinal puede ser influenciada por los probióticos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, trayendo mejoras cognitivas y conductuales, mejorando así la calidad de vida de estos pacientes.
Palabras clave: enfermedad de Alzheimer, microbiota intestinal, probióticos, microbioma gastrointestinal.
Introdução
A Doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e irreversível, caracterizada pelo acúmulo de placas senis compostas de peptídeos beta amilóide (Aβ) e emaranhados neurofibrilares compostos de formas hiperfosforiladas da proteína tau associada aos microtúbulos e neuroinflamação que leva à neurodegeneração, com declínio cognitivo gradual . Ela é a causa mais recorrente de demência, com uma incidência de 60% a 80% dos casos e por isso a doença tem acometido de forma significativa a população idosa, sendo uma grande causa de morbidade e mortalidade .
Atualmente em torno de 47 milhões de pessoas possuem algum tipo de demência, de acordo com epidemiologia global. É possível observar que a Doença de Alzheimer aumenta sua prevalência com o avanço da idade, variando de 0,16% a 23,4% entre indivíduos com 65-69 anos e com mais de 85 anos respectivamente. Isto é comum na maioria das demências neurodegenerativas .
Considerando-se o Brasil, esta doença tem se tornado uma questão de saúde pública preocupante, visto que há um considerável envelhecimento da população. Isto tem trazido consigo um aumento nas taxas de mortalidade e a observação de um considerável aumento de registros da doença em âmbito nacional . Isto é demonstrado pelo posicionamento da Doença de Alzheimer como a sétima principal causa de morte no país. Observou-se um aumento de 49% no número de óbitos entre 2009 e 2019 .
Quando se trata das manifestações clínicas apresentadas por pacientes com DA, estas incluem comprometimento cognitivo amnésico, cognição espacial, memória de trabalho e comprometimento de linguagem . E outras manifestações fazem com que o paciente dependa de ajuda para realizar suas tarefas diárias, o que causa estresse físico e emocional para familiares e sobrecarga aos cuidadores .
Nos últimos anos, o eixo microbiota-intestino-cérebro emergiu como um ponto focal da investigação biomédica e um potencial alvo terapêutico para o tratamento de doenças do Sistema Nervoso Central. Isso devido a microbiota intestinal desempenhar um papel fundamental na regulação das funções e do comportamento, interagindo de várias formas, estabelecendo uma comunicação bidirecional por meio do eixo microbiota-intestino cérebro. Sendo o nervo vago o elo entre eles, uma vez que ele é um importante componente do sistema nervoso parassimpático, transportando informações entre o sistema digestório e o cérebro. As fibras vagais aferentes não entram em contato direto com a microbiota da luz intestinal, portanto a comunicação entre eles ocorre pela difusão de compostos de microrganismos ou por células do epitélio intestinal que retransmitem os sinais da microbiota, estabelecendo uma comunicação mútua entre a microbiota e o cérebro .
A alteração na composição da microbiota intestinal é determinada pelo aumento da permeabilidade da barreira intestinal e pela ativação das células imunológicas, levando ao comprometimento da função da barreira hematoencefálica que promove neuroinflamação, perda neuronal, lesão neural e, finalmente, DA . Estudos recentes demonstraram um papel relevante de microrganismos residentes no intestino no desenvolvimento ou progressão de doenças neurodegenarativas .
Com o envelhecimento, a composição e diversidade da microbiota intestinal são afetadas, o que pode estar relacionado com o declínio dos efeitos benéficos das funções da microbiota e o aumento de doenças no hospedeiro . Isso em decorrência a um desequilíbrio que aumenta as bactérias pró-inflamatórias e diminui as bactérias anti-inflamatórias .
Pode-se observar uma potencial influência na função deste órgão fatores como o uso de antibióticos, a administração de probióticos, infecção por patógenos, hábito alimentar, entre outros. Isso pode consequentemente, ter uma potencial influencia no comportamento cognitivo e com isso ampliar o risco do desenvolvimento de doenças como a Doença de Alzheimer .
Os probióticos são suplementos de microrganismos vivos que podem promover uma microbiota intestinal equilibrada no hospedeiro, resultando em efeitos positivos . Várias cepas probióticas exerceram efeitos terapêuticos positivos na DA, com foco nos gêneros Bifidobacterium e Lactobacillus. Um ensaio clínico randomizado demonstrou que o aumento da ingestão de L. acidophilus, L. helveticus, Bifidobacterium e produtos lácteos fermentados alterou a diversidade da microbiota intestinal e melhorou significativamente os escores do Mini-Exame do Estado Mental . Os probióticos suprimem as respostas inflamatórias. Além disso, alguns estudos demonstraram que os probióticos reduziram a inflamação da mucosa modulando as redes de citocinas e as células da imunidade inata e regulando as respostas imunes locais .
Neste contexto, levando em consideração o crescente envelhecimento da população, o aumento da prevalência da doença de Alzheimer, a alta taxa de morbidade e mortalidade dessa e a necessidade de mais estudos a respeito do envolvimento da microbiota intestinal e seu envolvimento com a DA, objetivou-se com esta revisão da literatura, descrever e interrelacionar a microbiota intestinal e a relação dos probióticos na DA, disponíveis na literatura científica.
Metodologia
Para a construção deste artigo, foi realizada uma revisão integrativa da literatura, no qual foram selecionados artigos publicados de revistas indexadas nas bases de dados Scientific Electronic Library Online (SCIELO), National Library of Medicine/NLM (MEDLINE) e National Library of Medicine/NLM (PUBMED).
Quanto ao delineamento do estudo, este foi dividido em duas etapas sendo a primeira a busca por artigos nacionais e internacionais nos idiomas português e inglês, utilizando os descritores: doença de Alzheimer, microbiota intestinal, probióticos, demência, Alzheimer's Disease, Gut microbiota, Probiotics and dementia, sendo encontrados 302 artigos ao total.
Posteriormente estes foram avaliados por meio de seus títulos e resumos, tendo como base os critérios de inclusão e exclusão estabelecidos. Os critérios de inclusão foram estudos utilizando métodos de revisões, meta-análises e ensaios clínicos controlados e randomizados publicados no período de 2014 a 2024. Os critérios de exclusão abrangeram estudos com mais de 10 anos de publicação, artigos que não eram de livre acesso, além de estudos com baixo rigor metodológico.
Os artigos que demonstraram relação ao tema proposto, obedecendo aos critérios, foram adicionados ao estudo. Os textos selecionados para a revisão foram lidos na íntegra, interpretados e foi realizada a elaboração de uma síntese das informações. Esses critérios foram estabelecidos com o intuito de garantir a qualidade e relevância dos estudos selecionados, contribuindo para a validade e confiabilidade dos resultados obtidos na revisão.
Resultados e discussão
Após o término da fase de busca de dados, foram encontrados 302 artigos e após a aplicação dos critérios de inclusão e exclusão foram selecionados 34 artigos relacionados com o envolvimento da microbiota intestinal e DA e 10 artigos específicos a respeito dos probióticos e DA. Assim, foram analisados 44 artigos. Com o intuito de promover melhor compreensão do artigo essa seção foi dividida em duas sub-seções.
Síntese dos artigos selecionados
Com o objetivo de consolidar e apresentar de maneira clara as descobertas desses artigos, elaborou-se o Quadro 1, que destaca informações essenciais, incluindo título, autor e ano de publicação, objetivos, resultados e conclusões obtidas a partir da pesquisa.
A microbiota intestinal humana adulta consiste principalmente em bactérias dos filos Bacteroidetes e Firmicutes; as outras bactérias como: Actinobactérias, Proteobactérias, Fusobactérias e Verrucomicrobia . A disbiose intestinal é caracterizada principalmente por um aumento na relação Firmicutes/Bacteroidetes, o que poderia causar acúmulo intestinal de Proteína Precursora de Amiloide desde os estágios iniciais da DA .
Estudos demonstraram que a microbiota intestinal desempenha um papel crucial na função cerebral e nas mudanças no comportamento dos indivíduos e na formação de amilóides bacterianos. Os lipopolissacarídeos e os amilóides bacterianos sintetizados pela microbiota intestinal podem desencadear as células imunológicas que residem no cérebro e podem ativar a resposta imune levando à neuroinflamação .
Na verdade, a microbiota intestinal tem implicado em uma ampla variedade de doenças neurodegenerativas incluindo esclerose múltipla (EM) , esclerose lateral amiotrófica (ELA) , atrofia de múltiplos sistemas (MSA) , doença de Parkinson (DP) e DA .
A composição da microbiota intestinal de pacientes com DA difere daquela de pessoas saudáveis, especificamente no que diz respeito à diversidade microbiana e às proporções de espécies bacterianas específicas . Estudo de Liu e colaboradores em 2019, demonstrou que os pacientes com DA apresentaram menor abundância de Clostridiaceae (1,53% vs. 3,89%, P = 0,002), Lachnospiraceae (14,26% vs. 19,29%, P = 0,006) e Ruminococcaceae (8,08% vs. 14,25%, P = 0,019) .
O funcionamento adequado entre o eixo cérebro e barreira gastrointestinal, bem como a composição da microbiota intestinal demonstraram ser elementos chave na neuroproteção .
O uso de probióticos, sua relação com a microbiota intestinal e a DA
Devido a importância dos probióticos e sua relação coma microbiota intestinal e a DA foi escrito uma sub-seção para melhor compreensão de seus efeitos.
Os probióticos são microrganismos vivos que beneficiam a saúde do hospedeiro quando administrado em condições e quantidades adequadas, sendo comercializados como iogurtes ou como cápsulas, comprimidos, sachês, líquidos ou outras apresentações . O efeito desses dependem da cepa e da dose consumida. Os probióticos humanos consistem em bactérias pertencentes aos gêneros Lactobacillus, Bifidobacterium, Lactococcus, Streptococcus, Enterococcus e Bacilos e leveduras do gênero Saccharomyces .
Os efeitos dos probióticos em desordens intestinais já é bem aceito na literatura científica e após os estudos que visam descrever e compreender o eixo intestino-cérebro, passou-se então a investigar a influência desses sobre o Sistema Nervoso Central. Os probióticos apresentam inúmeras funções e ações atuando no lúmen intestinal, na lâmina própria, na barreira mucosa e nos elementos vasculares e neurológicos, além de atuarem no músculo liso e nos linfonodos mesentéricos e são capazes ainda de modular a microbiota intestinal melhorando os sintomas da DA. As cepas probióticas testadas mostraram efeitos benéficos no tratamento da DA, melhorando funções congnitivo comportamentais e biomarcadores. Além disso, a microbiota influencia o sistema imunológico modulando quimiocinas e citocinas, impactando a saúde neuronal .
Emery e colaboradores, em 2017, já haviam demonstrado que os simbióticos apresentavam resultados promissores no tratamento de doenças degenerativas, melhorando a função cognitiva e reduzindo a inflamação. O papel da microbiota intestinal na produção de neurotransmissores e compostos neuroativos, como os ácidos graxos de cadeia curta, é fundamental para a homeostase do sistema nervoso. As intervenções terapêuticas direcionadas incluindo modulação dietética e suplementação simbiótica, oferecem benefícios potenciais para o tratamento de doenças neurodegenerativas. No entanto, são necessários estudos clínicos mais aprofundados para compreender e aproveitar plenamente esse potencial terapêutico .
Estudos observaram que ácidos nucléicos bacterianos são encontrados no tecido cerebral “post mortem” de pacientes com DA, indicando que as bactérias são capazes de entrar no tecido cerebral . Ademais a produção de Ácido Ferúlico (AF) por probióticos das cepas: Lactobacillus plantarum NCIMB 8826, Lactobacillus fermentum NCIMB 5221 e Bifidum animalis demonstraram a capacidade de produzir antioxidantes em grandes quantidades, atraindo a atenção pelo seu efeito terapêutico contra a DA, devido à sua capacidade de atingir múltiplas estágios da doença.
Uma hipótese para o mecanismo de ação envolve a inserção parcial de AF entre os peptídeos Aβ, mediado pela presença de hidroxila e porções carboxila que permitem a formação de ligações de hidrogênio entre esses peptídeos. No geral, os probióticos produtores de AF demonstraram não só prevenir o desenvolvimento da DA através da eliminação de espécies reativa de oxigênio, mas também poderia inibir a formação, deposição e maturação de beta-amilóide (Aβ) de maneira dependente da dose. Um mecanismo de ação secundário proposto para antioxidantes derivados de probióticos gira em torno da sirtuína-1 (SIRT1) proteína desacetilase, que documentou efeitos neuroprotetores benéficos resultantes da regulação de vários antioxidantes genes .
Trabalho de Kim e colaboradores, em 2021, reforçaram a ação dos probióticos repercutindo sobre o eixo intestino-cérebro em idosos saudáveis, no qual a alteração da composição do ambiente intestinal poderia proporcionar saúde intelectiva. Porém, ainda não é usualmente usado a alteração na dieta com o intuito de evitar ou atrasar o decaimento na função cerebral na população senil .
Outro estudo utilizando a técnica de biologia molecular da Reação em Cadeia da Polimerase Quantitativa (qPCR), comparou a quantidade de determinados grupos de bactérias em amostras fecais de indivíduos saudáveis com indivíduos com comprometimento cognitivo e amiloidose cerebral. E o segundo grupo apresentou uma elevada quantidade de bactérias pró-inflamatórias dos gêneros Escherichia e Shigella e uma diminuição do número de bactéria anti-inflamatória Eubacterium rectale, sugerindo que isso poderia estar associado a um estado inflamatório periférico em pacientes com comprometimento cognitivo e amiloidose cerebral .
Conclusão
Com base nos dados expostos é possível concluir que a microbiota intestinal pode ser influenciada por intervenções dietéticas e probióticas em pacientes com Doença de Alzheimer, trazendo melhoras cognitivas e comportamentais, melhorando assim a qualidade de vida desses pacientes. Isso pode ser explicado devido a existência de uma correlação positiva entre o uso de probióticos e a saúde mental por meio da ação neuroprotetora desses frente os agentes lesivos do sistema nervoso.
Diante dos estudos propostos é possível descrever que os probióticos podem alterar funções fisiológicas, interferindo na homeostase e na barreira intestinal, assim como na resposta imunológica. Além de modificar a função cerebral, resultando em resultados benéficos sobre doenças psiquiátricas e neurológicas.
Entretanto, ainda há poucos trabalhos correlacionando os benefícios dos probióticos com a DA em humanos. Dessa maneira é necessário o desenvolvimento de mais estudos avaliando os benefícios da suplementação com probióticos, até mesmo para que eles possam ser usados como estratégias de manipulação da microbiota e assim influenciar positivamente nas doenças neurodegenerativas.
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