Insônia e depressão: aspectos neurobiológicos e tratamento

Insomnia and depression: neurobiological aspects and treatment

Insomnio y depressión: aspectos neurobiologicos y tratamiento

1. Márcio Andrei Zanini

2. Camilla Moreira de Sousa Pinna

3. Rafael Brandes Lourenço

4. Flávia Zuccolotto dos Reis

5. Daniel Guilherme Suzuki Borges

6. Glícia Prates Santana

7. Regina Margis

8. Almir Ribeiro Tavares Júnior

Filiação dos autores:

1 [Preceptor da Residência Médica em Psiquiatria, IAMSPE; Hospital do Servidor Público Estadual, São Paulo, SP, Brasil]

2 [Preceptora da Residência Médica em Psiquiatria do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Universidade Federal do Rio de Janeiro, UFRJ, Rio de Janeiro, RJ, Brasil]

3 [Doutorando em Ciências Médicas, Universidade Estadual de Campinas, UNICAMP, Campinas, SP, Brasil]

4,7 [Psiquiatra com certificação em Medicina do Sono pela AMB-CFM, São Paulo, SP, Brasil]

5 [Médico Assistente ASONO – IPq, Hospital das Clínicas, HC, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, FMUSP, São Paulo, SP, Brasil];

6 [Psiquiatra com certificação em Medicina do Sono pela AMB-CFM, Vitória da Conquista, BA, Brasil];

8 [Professor de Neurociências e Psiquiatria, Universidade Federal de Minas Gerais, UFMG, Belo Horizonte, MG, Brasil]

Editor-chefe responsável pelo artigo: Alexandre Martins Valença

Contribuição dos autores segundo a Taxonomia CRediT: Zanini MA, Pinna CMS, Tavares Júnior AR [1,10,13,14], Lourenço RB, Reis FZ, Borges DGS, Santana GP, Margis R [13,14]

Conflito de interesses: declaram não haver

Fonte de financiamento: declaram não haver

Parecer CEP: não se aplica

Recebido em: 29/08/2024 | Aprovado em: 13/12/2024 | Publicado em: 17/01/2025

IA: Autores usaram a ferramenta ChatGPT da OpenAI para a criação e formatação da Tabela 1. Revisaram e editaram o conteúdo e assumiram total responsabilidade pelo conteúdo da publicação.

Como citar: Zanini MA, Pinna CMS, Lourenço RB, Reis FZ, Borges DGS, Santana GP, Margis R, Tavares Júnior AR. Insônia e depressão: aspectos neurobiológicos e tratamento. Debates em Psiquiatria, Rio de Janeiro. 2025;15:1-28. https://doi.org/10.25118/2763-9037.2025.v15.1332

Resumo

Introdução: A relação bidirecional entre sono e depressão é amplamente conhecida e descrita na literatura, bem como observada na prática clínica. A insônia, além de fazer parte dos critérios diagnósticos da depressão, se apresenta como um fator de risco para episódio depressivo, prediz menor resposta ao tratamento, aumento do risco de recidivas e associa-se a uma maior gravidade do quadro em pacientes com transtorno depressivo. Para um tratamento adequado se faz fundamental o entendimento dessas entidades e os aspectos envolvidos neste cenário. Objetivo: Avaliar os principais aspectos da relação insônia e depressão bem como o que há de disponível para tratamento adequado e eficaz dessas entidades. Método: Trata-se de uma revisão narrativa acerca da relação entre insônia e depressão, englobando fatores neuroquímicos, moleculares, cronobiológicos, epidemiológicos e terapêuticos. Resultados: Insônia e depressão compartilham anomalias em alguns sistemas neurotransmissores e vias cerebrais. A hiperatividade do sistema ativador reticular ascendente (SARA) é comum a ambas as condições. Alterações no ritmo circadiano e em parâmetros polissonográficos também são encontradas em indivíduos com quadro depressivo. Ainda, estudos epidemiológicos demonstram que a depressão é um importante preditor de insônia de forma recíproca. Conclusões: Com base nas diversas confluências fisiológicas, moleculares, genéticas e psicológicas, insônia e depressão se influenciam mutuamente. O uso das ferramentas farmacológicas e não farmacológicas com foco no manejo eficaz destas duas condições se faz mandatório para redução da gravidade e cronificação global do quadro, objetivando legítimo êxito no tratamento.

Palavras-chave: transtorno depressivo, distúrbios do início e da manutenção do sono, insônia.

Abstract

Introduction: The bidirectional relationship between sleep and depression is widely known and described in the literature, as well as observed in clinical practice. Insomnia, in addition to being part of the diagnostic criteria for depression, shows itself as a risk factor for a depressive episode, predicts a lower response to treatment, increased risk of relapses and is associated with a greater severity of the condition in patients with depressive disorder. For adequate treatment, it is essential to understand these entities and the aspects involved in this scenario. Objective: To evaluate the key aspects of the relationship between insomnia and depression, as well as the available options for their appropriate and effective treatment. Method: This is a narrative review about the relationship between insomnia and depression, including neurochemical, molecular, chronobiological and epidemiological factors, articulating with currently available therapy. Results: Insomnia and depression share abnormalities in some neurotransmitter systems and brain pathways. Overactivity of the ascending reticular activating system (ARDS) is common to both conditions. Changes in the circadian rhythm and polysomnographic parameters are also found in individuals with depression. Furthermore, epidemiological studies demonstrate that depression is an important predictor of insomnia in a reciprocal way. Conclusions: Based on the various physiological, molecular, genetic and psychological confluences, insomnia and depression influence each other. The use of pharmacological and non-pharmacological tools focusing on the effective management of these two conditions is mandatory to reduce the severity and global chronification of the condition, aiming for legitimate treatment success.

Keywords: depressive disorder, sleep initiation and maintenance disorders, insomnia.

Resumen

Introducción: La relación bidireccional entre el sueño y la depresión es bien reconocida tanto en la literatura científica como en la práctica clínica. El insomnio no solo se incluye como parte de los criterios diagnósticos de la depresión, sino que también actúa como un factor de riesgo para episodios depresivos. Además, se ha observado que el insomnio predice una menor respuesta al tratamiento, incrementa el riesgo de recaídas y se asocia con una mayor severidad en aquellos pacientes que presentan un trastorno depresivo. Para lograr un tratamiento adecuado, resulta esencial entender estas condiciones y los factores que intervienen en este contexto. Objetivo: Evaluar los aspectos clave de la relación entre insomnio y depresión, así como las opciones disponibles para su tratamiento adecuado y eficaz. Método: Se trata de una revisión narrativa sobre la relación entre el insomnio y la depresión, abarcando aspectos neuroquímicos, moleculares, cronobiológicos y epidemiológicos, y cómo estos se relacionan con las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad. Resultados: El insomnio y la depresión comparten anomalías en algunos sistemas de neurotransmisores y vías cerebrales. La hiperactividad del sistema activador reticular ascendente (SARA) es común a ambas condiciones. Alteraciones en el ritmo circadiano y en parámetros polisomnográficos también se encuentran en individuos con cuadros depresivos. Además, investigaciones epidemiológicas indican que la depresión actúa como un fuerte predictor del insomnio, estableciendo una relación recíproca entre ambas condiciones. Conclusiones: Basado en las diversas confluencias fisiológicas, moleculares, genéticas y psicológicas, el insomnio y la depresión se influencian mutuamente. Es indispensable aplicar tanto enfoques farmacológicos como no farmacológicos para manejar de manera efectiva estas dos condiciones, reduciendo así su gravedad y el riesgo de cronificación, con el fin de obtener resultados óptimos en el tratamiento.

Palabras clave: trastorno depressivo, trastornos del inicio y del mantenimiento del sueño, insomnio.

Introdução

O sono é um componente essencial da saúde física e mental, desempenhando um papel crucial na restauração do organismo e na regulação de funções fisiológicas indispensáveis à vida. Estruturado em ciclos alternados de sono REM (Rapid Eye Movement) e sono NREM (não REM), que ocorrem aproximadamente de 4 a 6 vezes por noite, o sono também é vital para processos como a produção hormonal, a modulação da resposta inflamatória e a eliminação de resíduos do sistema nervoso central. Além desses aspectos fisiológicos, o sono exerce um impacto profundo no processamento emocional e nas funções cognitivas, como memória e atenção, evidenciando sua influência direta sobre o bem-estar mental .

As interações entre sono e saúde mental são amplamente documentadas, especialmente no contexto de transtornos como a depressão. A relação bidirecional entre essas condições é notória: transtornos do sono frequentemente agravam sintomas depressivos, enquanto a depressão, por sua vez, está associada a queixas recorrentes de insônia, sono fragmentado e não reparador .

A insônia, uma das manifestações mais prevalentes na população adulta, afeta cerca de um terço dos indivíduos, dos quais 6 a 10% preenchem critérios diagnósticos formais para o transtorno. Entre esses pacientes, 40 a 50% apresentam transtornos mentais comórbidos, sendo a depressão uma das condições mais frequentes . Em contextos clínicos, a situação é ainda mais alarmante: até 90% dos pacientes diagnosticados com depressão relatam dificuldades significativas relacionadas ao sono, como dificuldade para iniciar ou manter o sono. Esses dados sublinham a gravidade do problema, com repercussões que vão além da esfera individual, impactando negativamente a qualidade de vida e gerando demandas significativas para os sistemas de saúde. A insônia não tratada não apenas exacerba os sintomas depressivos como também aumenta o risco de recaídas e complicações a longo prazo .

Apesar dos avanços no entendimento da relação entre insônia e depressão, existem lacunas importantes no conhecimento. A maioria dos estudos aborda essas condições de forma isolada, deixando de explorar plenamente os mecanismos subjacentes que as conectam e suas implicações para abordagens terapêuticas integradas. Além disso, há uma escassez de evidências sobre como intervenções específicas para insônia podem simultaneamente beneficiar os sintomas depressivos, especialmente em longo prazo. Essa carência de informações reforça a necessidade de pesquisas mais abrangentes, que considerem a interação dinâmica entre insônia e depressão e contribuam para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas mais eficazes.

Diante desse contexto, este artigo tem como objetivo explorar os principais aspectos da relação entre insônia e depressão, identificando os desafios clínicos e terapêuticos associados, além de revisar as opções de tratamento disponíveis. Para orientar a análise, são propostas questões de pesquisa centrais: quais mecanismos explicam a conexão entre insônia e depressão? De que forma intervenções específicas para insônia podem impactar positivamente os sintomas depressivos? E quais estratégias terapêuticas integradas apresentam maior eficácia no tratamento dessas condições de maneira conjunta? Essas questões não apenas direcionam esta revisão narrativa, mas também buscam preencher lacunas críticas no conhecimento atual, contribuindo para o avanço teórico e prático no manejo dessas condições frequentemente associadas.

Método

Trata-se de uma revisão narrativa acerca da relação entre insônia e depressão, englobando fatores neuroquímicos, moleculares, cronobiológicos e epidemiológicos, articulando-se com a terapêutica disponível atualmente. Para a seleção das referências, utilizou-se como método a escolha de estudos publicados em língua inglesa no PUBMED e indexados na base de dados MEDLINE. A apuração foi baseada na apreciação qualitativa e na relevância dos textos a partir da experiência dos autores, considerando trabalhos publicados durante o ano de 2007 até 2023. Acrescentou-se às referências livros que pudessem contribuir para o exposto nessa revisão.

Resultados e discussão

A incidência da depressão vem aumentando globalmente, sendo a terceira principal contribuição para a carga global de doenças, sendo que em países industrializados, 25 % dos indivíduos irão ter ao menos um episódio depressivo . Há evidências dos impactos da urbanização e industrialização no sono, com tendência a postergação do horário de dormir e consequente redução do tempo total de sono, sugerindo que as cidades possam ter se tornado verdadeiros “laboratórios de insônia” .

A cultura tem uma influência importante em como o sono e a insônia são considerados. Na cultura japonesa, por exemplo, existe um fenômeno chamado "Inemuri" que é a prática de dormir em público e no trabalho. Culturas ibéricas e do sudeste asiático praticam a "siesta", um cochilo curto após o almoço, principalmente no calor. Já na cultura ocidental moderna, em ambientes corporativos competitivos, dormir pouco e trabalhar mais, é visto como adequado e até mesmo gerador de admiração. Além disso, os países ocidentais praticam um horário social mais rígido, que começa cedo pela manhã, o que não favorece indivíduos de cronotipo vespertino, podendo precipitar a insônia. Medidas para mitigar a insônia também podem ser diferentes, onde culturas orientais preferem meditação e chás, enquanto culturas ocidentais estão mais propensas a escolher medicamentos .

Há muitos anos, a interface entre insônia e depressão é encontrada sob diversos aspectos na literatura. O presente artigo traz dados relevantes para a compreensão do tema em sua gênese, correlação e terapêutica.

A insônia faz parte dos critérios diagnósticos da depressão , e é um valioso parâmetro de seguimento, sendo associada a maior gravidade, menor resposta ao tratamento, a pensamentos suicidas e a um risco maior de recidivas .

O Quadro 1 apresenta os critérios diagnósticos para o transtorno de insônia .

Entre as diversas teorias que se propõem a esclarecer as causas da insônia, o modelo dos 3 “P” desenvolvido por Spielman, descreve fatores predisponentes, precipitantes e perpetuadores, relevantes para o desenvolvimento e a manutenção da insônia. Os fatores predisponentes são traços genéticos e condições fisiológicas e psicológicas, que conferem suscetibilidade a alguns indivíduos. Os fatores precipitantes se referem a situações de vida estressantes, sejam ambientais ou psicológicas, que desencadeiam a insônia. Os fatores perpetuadores são comportamentos e crenças adquiridas que sustentam o quadro de insônia . De acordo com esta teoria, a depressão, que representa uma situação claramente estressante e disruptiva na vida de um indivíduo, envolvendo pensamentos e hábitos disfuncionais, pode ser compreendida tanto como um fator desencadeante quanto um fator perpetuador da insônia.

Estudos com exames de polissonografia que compararam pacientes deprimidos não medicados, com controles saudáveis, demonstraram que os pacientes com depressão apresentam aumento na latência do sono, despertam mais vezes ao longo da noite, passam mais tempo na cama e têm a eficiência do sono reduzida. Os estágios do sono também são alterados, com aumento dos estágios N1 e N2, redução do estágio N3 e alterações na estrutura do sono REM: redução da latência, aumento da densidade e aumento da quantidade total ao longo da noite .

Sustentando a hipótese da relação bidirecional entre insônia e depressão, além da insônia se apresentar como sintoma e parâmetro de gravidade dos quadros depressivos, também é descrita como um fator de risco que aumenta em 2 vezes a chance do desenvolvimento de depressão , conforme corroborou uma metanálise que englobou 34 estudos de coorte com um total de 172.000 indivíduos ao longo de 60 meses seguimento .

Tomaso, Johnson e Nelson conduziram uma metanálise de estudos que avaliaram o efeito da privação do sono no humor, emoções e regulação emocional. Os resultados evidenciam que o sono insuficiente aumenta a intensidade dos afetos negativos, reduz os afetos positivos e prejudica o gerenciamento adaptativo das emoções [Figura 1].

Figura 1. Sono insuficiente e emoções Fonte: baseado em Tomaso, Johnson e Nelson

Um estudo longitudinal populacional examinou a associação entre a qualidade do sono autorreferida com sintomas de depressão, e risco de aposentadoria por invalidez devido a transtornos depressivos em uma amostra de gêmeos (n = 12.063 indivíduos), categorizando os voluntários pela qualidade do sono em 1975 e 1981 e reavaliando-os quanto aos desfechos em 1991. Observou-se que sono de má qualidade no início do estudo ou ao longo do seguimento foi associado a um maior risco de depressão e aposentadoria por invalidez .

Mecanismos neuroquímicos

Insônia e depressão compartilham anomalias em alguns sistemas neurotransmissores e vias cerebrais. A depressão é o resultado da combinação de fatores genéticos e ambientais, que desencadeiam disfunções nos sistemas neurotransmissores monoaminérgicos (serotonina, noradrenalina e dopamina) e a consequente eclosão dos sintomas depressivos . O sistema monoaminérgico, em conjunto com os sistemas histaminérgico, orexinérgico e acetilcolinérgico, faz parte do Sistema Ativador Reticular Ascendente (SARA), que é a estrutura cerebral responsável pelo estado de vigília . Nos indivíduos que sofrem de insônia, o SARA se mantém excessivamente ativo à noite, sustentando o estado de hipervigilância, que é incompatível com sono . A hiperatividade do SARA também está presente nos pacientes com depressão, ocasionando um estado de hipervigilância com excitação cognitiva, emocional e física [Figura 2].

Figura 2. Similaridades e diferenças entre insônia e depressão
Fonte: dos autores

Outra alteração compartilhada pela depressão e a insônia é a conectividade ineficiente do circuito que envolve a Amígdala e Córtex Cingulado Anterior, que além de ser uma das vias envolvidas no humor depressivo, também tem relação com as alterações características na estrutura do sono REM. Os pacientes deprimidos caracteristicamente têm uma capacidade reduzida para implementar estratégias eficientes de enfrentamento a eventos estressores, traço compartilhado pelos insones crônicos. A hipoatividade do córtex pré-frontal dorsolateral é a responsável por esta deficiência .

Alterações na expressão gênica de alguns clock genes, que são os responsáveis pelos mecanismos moleculares intracelulares envolvidos na ritmicidade circadiana, são detectadas em pacientes deprimidos . Os genes BMAL1, Period3 e Timeless têm a sua expressão alterada em pacientes com transtorno bipolar e depressão unipolar. Indivíduos com polimorfismos do gene Period3 apresentam uma resposta reduzida aos antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina. A expressão gênica reduzida do Per2 está associada à deficiência na síntese de dopamina . Algumas intervenções – como a privação de sono e as doses baixas de quetamina – estão ligadas a uma rápida resposta antidepressiva. Estas duas modalidades terapêuticas alteram a expressão gênica de um grupo de clock genes – BMAL1, Per1, Per2, Per3, Cry1 e Cry2 e se especula que este efeito sobre os genes circadianos seja uma das razões para a rápida resposta antidepressiva .

Depressão e ritmos circadianos

Além dos sintomas de humor característicos, alterações dos ritmos circadianos, também estão presentes na depressão. Os ritmos circadianos são eventos físicos, mentais e comportamentais que se repetem em períodos de aproximadamente 24 horas (podendo variar entre 20 a 28 horas), e sistemas temporizadores, centrais e periféricos, coordenam os diferentes ritmos biológicos. A organização do sistema circadiano implica em estímulo ambiental (ou Zeitgeber, do alemão Zeit=tempo, geber=doador) interagindo com componentes endógenos, resultando em uma ritmicidade endógena. O ciclo claro-escuro, associado ao dia e a noite, é o principal Zeitgeber em mamíferos. Este sistema temporizador circadiano oferece uma estrutura temporal para nossa biologia funcionar efetivamente e dita o ritmo de praticamente todas as oscilações que acontecem no nosso organismo — na temperatura corporal, na pressão arterial, nos níveis de hormônios, na produção de urina, na frequência cardíaca. O sistema temporizador circadiano fornece uma orientação ao organismo em relação a melhor hora do dia para as atividades, como dormir, comer e trabalhar .

Disrupções dos ritmos circadianos são frequentes na depressão. Na comparação com adultos jovens saudáveis, os pacientes com depressão apresentam atraso de fase do sono, na qual o indivíduo tende a adormecer 2 a 3 horas mais tarde que normal, além de ter dificuldade para acordar e ser produtivo pela manhã. Outras alterações nos ritmos circadianos na depressão são: prejuízo na redução da temperatura corporal durante o sono; redução do pico noturno de melatonina; manutenção de níveis elevados de cortisol ao longo das 24h do dia em vez de sua habitual redução no sono .

Existe um ritmo circadiano endógeno do afeto negativo, que atinge um pico durante a noite, e o sono tem um efeito protetor sobre tais afetos, reduzindo a sua intensidade. Pacientes que apresentam atraso de fase do sono tendem a apresentar sintomas depressivos mais graves, menor resposta aos medicamentos antidepressivos e maior risco de suicídio. Indivíduos de cronotipo vespertino ou noturno, que apresentam maior nível de energia à noite, têm maior risco de desenvolver depressão em comparação a indivíduos matutinos .

Sono, depressão e suicídio

Em 25 anos (de 1990 a 2015), 52 artigos haviam sido publicados relacionando sono e suicídio. Mais recentemente, em 7 anos (2016-2023), 136 artigos foram publicados, indicando um crescente interesse científico no assunto. A maior parte das publicações relaciona depressão, insônia e suicídio, explorando aspectos epidemiológicos, clínicos e cognitivos. Uma metanálise de 2019 encontrou dois transtornos específicos mediando a relação entre suicídio e depressão: insônia (risco relativo de 2.29) e transtorno de pesadelos (risco relativo de 4.47). Entretanto, o grau de evidência foi considerado muito baixo, devido a maior parte dos estudos ser observacional. Uma outra análise sistemática levou em conta apenas estudos longitudinais, observando que transtornos do sono, incluindo insônia, predisseram prospectivamente pensamento e comportamento suicidas, produzindo tamanhos de pequeno a médio efeito .

As evidências científicas atuais sugerem que as recomendações clínicas para monitorar o sono como um sinal de alerta potencial de risco de suicídio têm base empírica. Não existem estudos robustos que acessem risco de suicídio a curto prazo, não podendo se comprovar que a insônia seja determinante no risco agudo da tentativa .

Uma pesquisa que envolveu uma grande amostra de adultos com depressão e/ou ansiedade e dosagem de marcadores inflamatórios (PCR, IL-6 e TNF alfa) forneceu evidências de que a longa duração do sono (RR ajustado 2.22), os sintomas de insônia (RR ajustado 1.44) e a IL-6 (RR ajustado 1.31) estão relacionados à ideação suicida, enquanto o sono de curta duração relaciona-se com tentativa prévia de suicídio (RR ajustado 1.68) .

Uma coorte sueca avaliou insônia em 38.786 sujeitos com uma média de seguimento de 19.2 anos. Interessantemente, o desfecho foi a morte por suicídio. A análise de mediação causal foi realizada para avaliar até que ponto a relação entre a frequência de insônia e risco de suicídio era mediada pela depressão. A insônia só foi associada ao risco de suicídio entre os que obtiveram menos de 7 horas de sono, enquanto nenhuma associação significativa foi observada entre os que dormiam 7 horas/noite ou mais. O efeito total da insônia no contexto de sono curto sobre o risco de suicídio foi de RR 2.85 (95% CI 1,42–5,74). O efeito direto foi de 2.25 (95% CI 1,12–4,54) e o efeito indireto, mediado pela depressão, foi de 1.27 (95% CI 1,05–1,53). Do efeito total, considerou-se que 32% foram mediados pela depressão .

Apesar de um corpo de indicadores em importante expansão, o grau de evidência encontrado associando depressão, insônia e suicídio ainda é considerado baixo, sendo necessários novos estudos randomizados e controlados .

Abordagens terapêuticas da insônia na depressão

Em pacientes com depressão e insônia, independente do mecanismo envolvido na comorbidade, sabe-se que um transtorno pode contribuir para a manutenção ou até mesmo para o agravamento do outro, dificultando a plena recuperação do indivíduo. Além disso, há evidências de que o tratamento da insônia em pacientes com depressão provoca um efeito positivo no humor e desempenha um papel importante na prevenção de recaídas . Dessa forma, é fundamental que as queixas de insônia sejam investigadas e que uma abordagem terapêutica específica seja implementada, quando necessário. Existem medidas farmacológicas e não-farmacológicas comprovadamente eficazes no tratamento tanto da depressão quanto da insônia, que podem ser indicadas de acordo com uma avaliação individualizada .

Tratamento farmacológico da insônia na depressão

As recomendações brasileiras e internacionais mais recentes sobre o tratamento da insônia primária indicam a abordagem farmacológica como uma opção alternativa quando não há resposta à terapia cognitivo-comportamental para insônia (TCCi) ou quando ela não está disponível. O tratamento farmacológico também pode ser indicado quando se identifica a presença de comorbidades psiquiátricas, porém não há até o momento diretrizes específicas para a farmacoterapia da insônia em pacientes com depressão .

Antidepressivos sedativos como mirtazapina, trazodona e amitriptilina são frequentemente utilizados como promotores de sono, em doses abaixo da faixa terapêutica para depressão . Entretanto, apenas a doxepina, um antidepressivo tricíclico disponível no Brasil em farmácias de manipulação, é aprovada nos EUA como hipnótico, também em doses subterapêuticas para depressão . Em pacientes com a comorbidade insônia e depressão, o ajuste para doses nas faixas terapêuticas indicadas para a depressão pode ser uma estratégia para o tratamento de ambas as condições com apenas uma substância, minimizando os riscos de interações farmacológicas e efeitos colaterais possíveis com associações . Mirtazapina, amitriptilina e trazodona são exemplos de antidepressivos que mantêm efeitos sedativos proeminentes quando usados em doses terapêuticas para depressão, com redução da latência para o sono e aumento do tempo total de sono .

Por outro lado, efeitos colaterais como ganho ponderal, sedação residual e efeitos anticolinérgicos podem limitar o uso dos antidepressivos sedativos em monoterapia para insônia e depressão, sendo necessário que outras estratégias terapêuticas estejam disponíveis .

Uma alternativa para a abordagem farmacológica é o uso de antidepressivos que sejam eficazes para a depressão e que tenham melhor perfil de efeitos colaterais em associação com medicações com efeitos sedativos e hipnóticos. Essa recomendação é particularmente benéfica para pacientes com contraindicações, resposta inadequada ou que não toleram o uso de antidepressivos sedativos em doses terapêuticas para depressão .

Os inibidores seletivos de recaptação da serotonina (ISRS) e os inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina (IRSN) são os antidepressivos mais utilizados no tratamento da depressão, tendo em vista sua comprovada eficácia e o perfil favorável de efeitos adversos . No entanto, todos os antidepressivos provocam alterações na arquitetura e na continuidade do sono, o que pode levar a prejuízos na qualidade e quantidade do sono em pacientes que os utilizam . Os efeitos ativadores dos ISRS e dos IRSN podem ser benéficos em pacientes deprimidos com fadiga e sonolência diurna, porém a insônia é um dos efeitos colaterais mais relatados durante o tratamento com essas medicações . Até 20% dos pacientes em uso fluoxetina queixam-se de insônia . De forma paradoxal, um percentual significativo de indivíduos relata sonolência diurna como efeito colateral da medicação. O mesmo ocorre com outros antidepressivos dessas classes .

Além da insônia e da sonolência diurna, o prescritor deve ainda estar atento para o possível surgimento ou agravamento de outras condições que podem ser induzidas por antidepressivos, como a síndrome das pernas inquietas, bruxismo do sono e parassonias do sono REM (pesadelos, transtorno comportamental do sono REM) .

Alterações na arquitetura do sono são frequentes em paciente com depressão, particularmente em relação ao sono REM: diminuição da latência para o sono REM, aumento da duração do sono REM no primeiro ciclo de sono e aumento do percentual de sono REM . Os ISRSs e os IRSNs interferem na arquitetura do sono, e se especula que sua eficácia terapêutica possa decorrer, ao menos em parte, de seus efeitos supressores de sono REM e do aumento do sono delta . A bupropiona, por outro lado, não provoca a supressão do sono REM, podendo inclusive aumentar sua quantidade .

O Quadro 2 apresenta os possíveis efeitos dos antidepressivos no sono .

Uma estratégia comumente utilizada no manejo da insônia persistente durante o tratamento com antidepressivos é a associação com um antidepressivo com perfil sedativo, como amitriptilina, doxepina, trazodona ou mirtazapina, tipicamente em baixas doses, o que minimiza a ocorrência de efeitos colaterais .

A associação de antidepressivos com antipsicóticos sedativos, como a quetiapina, também é bastante observada na prática clínica . Embora essas medicações não sejam aprovadas por entidades reguladoras para o tratamento da insônia primária, seu uso em pacientes com comorbidades psiquiátricas pode ser indicado, ponderando-se os benefícios e os potenciais efeitos colaterais. Discinesia tardia com antipsicóticos de primeira geração e alterações metabólicas com antipsicóticos de segunda geração são exemplos de efeitos colaterais que limitam a ampla indicação dessas medicações para o tratamento para insônia, e podem ocorrer mesmo com o uso de doses baixas .

Estudos sugerem que a associação de moduladores alostéricos positivos do receptor de GABA a antidepressivos pode ser mais efetiva que o uso de antidepressivos em monoterapia, não só para as queixas de insônia, mas também em relação a sintomas depressivos . Essa classe farmacológica inclui benzodiazepínicos como o clonazepam e o triazolam (indisponível no Brasil), e as chamadas “drogas Z” (zolpidem, zopiclona e eszopiclona). Recomenda-se cautela na indicação dessas medicações, tendo em vista o potencial de abuso e dependência, bem como a possibilidade de efeitos colaterais como sedação e aumento do risco de quedas, principalmente em idosos .

Mais recentemente, outras classes de medicações foram aprovadas para o tratamento da insônia primária. A ramelteona está indicada para o tratamento da insônia, em especial facilitando o início do sono, e exerce seus efeitos através do agonismo seletivo dos receptores de melatonina MT1 e MT2. Apresenta perfil favorável de efeitos adversos e baixo potencial de abuso. Os antagonistas duais dos receptores de orexina (também conhecida como hipocretina) - suvorexant e daridorexant - são substâncias que produzem efeitos hipnóticos através do antagonismo da orexina, neurotransmissor conhecido por promover vigília. São indicados em casos de insônia inicial e intermediária, porém ainda não estão disponíveis no Brasil .

Terapia cognitivo-comportamental (TCC) na depressão

Nos anos 60, o psiquiatra Aaron Beck, de Philadelphia, trabalhando com pacientes portadores de transtornos emocionais, percebeu a importância dos aspectos cognitivos que fundamentam a depressão . Fluxos de pensamentos negativos surgiam automaticamente, visando ao próprio paciente, ao mundo e ao futuro [Figura 3]. O alvo para o trabalho na psicoterapia são as idéias distorcidas e mal-adaptativas. Neste contexto bases de estratégias psicológicas práticas e eficazes para se abordar a depressão são instituídas partindo do estudo da inter-relação entre cognição, emoção e comportamento. Crenças nucleares (core beliefs) disfuncionais, enraizadas e fundamentais acerca de si mesmo se estruturam ao longo da vida. Crenças de desamparo (helplessness), desvalor (unworthiness) e desamor (unlovability) enraizadas dão origem a pensamentos automáticos negativos. O paciente pode aprender a identificar, examinar e modificar as suas distorções de pensamentos, com vistas a passar a processar informações de um modo menos rígido e mais flexível, influenciando assim seu comportamento. Particularmente com o paciente deprimido, um outro aspecto importante no início é promover a sua ativação comportamental, compreendendo um grupo de intervenções que visam redução da letargia e isolamento social .

Figura 3. Tríade cognitiva de Beck
Fonte: dos autores

Terapia cognitivo-comportamental na insônia

A TCCi é reconhecida e aceita como tratamento de primeira linha para o tratamento do transtorno de insônia crônica . Sua eficácia já foi demonstrada em diversas metanálises, tendo efeitos comparáveis ao tratamento farmacológico, no entanto, com resultados obtidos de forma mais lenta, podendo ser mais eficaz em longo prazo . No entanto, atualmente poucos pacientes com insônia recebem essa modalidade terapêutica pela baixa disponibilidade no país de profissionais adequadamente treinados e licenciados para aplicação do tratamento, acarretando a elevação do custo deste.

As principais técnicas técnicas utilizadas pela TCC-I são :

• Higiene do sono: visa o estímulo a comportamentos saudáveis que favoreçam o sono, e a abolição dos que atrapalham.
• Restrição de tempo de cama: o tempo de cama é reduzido com a finalidade de aumentar a pressão de sono e, com isso, aprofundar o mesmo e diminuir número de despertares noturnos. Esse tempo é definido a partir dos dados que o paciente fornece em diários de sono e escores obtidos nos mesmos. A restrição de tempo de cama é contraindicada em condições em que privação de sono possa causar desestabilização, como transtornos psicóticos, transtorno afetivo bipolar e epilepsia.
• Compressão de sono: semelhante à técnica anterior, com a diferença que a restrição de cama se dá de modo gradual.
• Controle de estímulos: intervenção que visa fortalecer o condicionamento da cama e quarto com processo de sono, restringindo outros comportamentos que não sejam dormir ou relação sexual.
• Reestruturação cognitiva: trabalha crenças distorcidas e expectativas irreais em relação ao sono.
• Intenção paradoxal: menos utilizada, é uma estratégia utilizada para reduzir ansiedade em relação ao sono por meio desvio de foco, nesse caso, esforçar-se em se manter acordado paradoxalmente.
• Relaxamento: uso de técnicas que visam diminuir o hiperalerta somático e cognitivo, como meditação, ioga, exercícios de respiração, relaxamento muscular progressivo, entre outros.

Considerações finais

Insônia não é apenas uma comorbidade ou sintoma da depressão, mas pode ser entendida como um sinal prodrômico, preditor de um episódio depressivo e parâmetro de seguimento clínico, já que sua presença indica maior gravidade, pior prognóstico, menor resposta ao tratamento e risco aumentado de suicídio. No presente estudo objetivamos demonstrar como os dois transtornos se afetam mutuamente através das diversas confluências fisiológicas, moleculares e sintomatológicas, trazendo a atenção do profissional de saúde à avaliação e manejo eficaz das duas condições de forma a reduzir sua gravidade e cronificação.

Como limitações deste trabalho explanamos sobretudo o método empregado, que não se utiliza de critérios sistemáticos para a busca e análise crítica da literatura disponível. Ademais consideramos que a apuração das referências neste método é possivelmente influenciada pelos objetos de estudo dos autores. Mais artigos com maior rigidez metodológica neste campo são necessários, bem como ensaios experimentais buscando clarificar mecanismos mediadores na relação insônia, regulação emocional, ritmo circadiano e sintomas depressivos, possibilitando então novas intervenções terapêuticas, clínicas e comportamentais.

Conclusão

Com base nas diversas confluências fisiológicas, moleculares, genéticas e psicológicas, insônia e depressão se influenciam mutuamente. O uso das ferramentas farmacológicas e não farmacológicas com foco no manejo eficaz destas duas condições se faz mandatório para redução da gravidade e cronificação global do quadro, objetivando-se assim legítimo êxito no tratamento.

Debates em Psiquiatria, Rio de Janeiro. 2025